La naissance du médicament à succès GLP-1

Ces dernières années, les agonistes des récepteurs du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) ont reçu une large attention de la part de l'industrie. En plus de traiter le diabète, les chercheurs ont découvert qu’il offre également de larges perspectives d’application dans le domaine de la perte de poids. Cependant, il y a 30 ans, le développement des agonistes des récepteurs GLP-1 était complètement différent. Le goulot d'étranglement dans le développement d'agonistes des récepteurs GLP-1 à action prolongée a laissé les scientifiques désemparés pendant plusieurs années, et ses "effets secondaires" potentiels l'ont également amené à être relégué au palais froid pendant un certain temps.

Dans ce processus, l’enthousiasme et la conviction d’une scientifique ont finalement conduit à la naissance d’agonistes des récepteurs GLP-1 à action prolongée et ont donné naissance à un nouveau cycle de recherche et de développement dans des domaines connexes. Dans l'article d'aujourd'hui, l'équipe de contenu de WuXi AppTec analysera la relation entre les deux agonistes à succès des récepteurs GLP-1 de Novo Nordisk, le liraglutide, sur la base des médias industriels STAT et des rapports publics associés. ) et le sémaglutide (semaglutide), et découvrez les histoires de naissance de ces deux médicaments.

Contraint de reprendre des projets de R&D qui n’avançaient pas depuis de nombreuses années

Mme Lotte Bjerre Knudsen est l'actuelle conseillère scientifique en chef de Novo Nordisk. Il y a trente ans, elle n'était qu'une jeune chercheuse au sein du département R&D de Novo Nordisk. À cette époque, l'activité principale de Novo Nordisk était la production d'insuline, ce qui avait pour effet secondaire de faire prendre du poids. Dans le contexte de l’incidence croissante du diabète et de l’obésité d’année en année, il est devenu prioritaire de développer de nouveaux traitements ciblant les voies métaboliques afin d’élargir les nouveaux pipelines de traitements. objectifs stratégiques importants de l’entreprise. En conséquence, le département R&D de Knudsen, sous la direction de l'entreprise, a commencé à rechercher de nouveaux traitements pour le diabète de type 2, le GLP-1 étant leur principale cible.

Dans les années 1980, certains scientifiques ont découvert, grâce à des expériences sur des organes et des cellules animales, que le GLP-1, une hormone principalement produite dans les intestins, pouvait stimuler de grandes quantités de sécrétion d'insuline. Par conséquent, le GLP-1 est considéré comme un traitement potentiel puissant contre le diabète. Bien qu’il ait été confirmé plus tard que le GLP-1 augmente la sécrétion d’insuline chez l’homme, les résultats des premiers essais sur l’homme n’étaient pas idéaux car la demi-vie du GLP-1 naturel dans le sang est très courte et se dégrade en moins de 2 minutes. Son utilisation pour traiter le diabète nécessite de fortes doses pour obtenir et maintenir l’effet. Et lorsque des doses plus importantes de GLP-1 sont administrées, cela peut provoquer des nausées et des vomissements chez les patients. Par conséquent, si des thérapies GLP-1 cliniquement disponibles doivent être développées, le premier problème à résoudre est de prolonger la demi-vie du GLP-1.

▲Le rôle et le mécanisme de régulation du GLP-1

Cependant, depuis le lancement du projet de développement du GLP-1 en 1990, l'équipe de recherche de Novo Nordisk a fait de nombreuses tentatives sans succès. Leur stratégie se concentre principalement sur trois directions, notamment l'élimination de l'enzyme DPP-4 dans le corps humain qui dégrade le GLP-1, la recherche de quelque chose pour empêcher le GLP-1 d'être découvert et dégradé par le DPP-4 et l'augmentation de la stabilité du GLP-1.

En 1994, lorsque Knudsen est retournée au travail après avoir juste pris un congé de maternité, c'était au moment où le projet de développement du GLP-1 était au point mort. On lui a demandé de reprendre le projet GLP-1. Ce couple de Knudsen, qui n'avait pas de doctorat et n'avait pas dirigé le développement de médicaments à l'époque, était tout un défi. Cependant, elle n’a pas reculé pour cette raison. Au lieu de cela, elle a choisi d’avancer face au vent.

Réexaminer l'expérience d'échec et trouver enfin un moyen de briser la situation

Au cours des premiers mois qui ont suivi la prise en charge du projet GLP-1, Knudsen a passé beaucoup de temps à revoir des stratégies qui avaient échoué auparavant, pour tenter de trouver une avancée décisive.

Dans des études antérieures, les chercheurs ont tenté de « capter » l’albumine, abondante dans le sang, en ajoutant une longue chaîne d’acides gras au GLP-1. De cette façon, les molécules GLP-1 sous le couvert de l'albumine ne peuvent pas être découvertes et décomposées par l'enzyme DPP-4, prolongeant ainsi sa demi-vie dans le corps humain. Cependant, le GLP-1 avec les chaînes d'acides gras ajoutées était « visqueux » et difficile à séparer des colonnes de chromatographie utilisées pour purifier les candidats thérapeutiques, ce qui a conduit à l'échec de cette stratégie.

Après un examen attentif, Knudsen a conclu que la stratégie consistait simplement à dire que les propriétés des médicaments candidats étaient loin d'être idéales et qu'il y avait place à l'amélioration. Elle a donc embauché deux chimistes talentueux issus d’autres départements pour l’aider à améliorer la conception des molécules candidates GLP-1. Les deux scientifiques ont rendu la molécule repensée non seulement plus soluble dans l'eau en ajoutant un espaceur entre la chaîne d'acide gras et l'analogue du GLP-1 - afin qu'elle ne colle pas à l'équipement de séparation et ne rende pas la purification difficile, mais aussi qu'elle soit plus facile à purifier. Les protéines ont également une plus grande affinité. Cette molécule est devenue plus tard connue sous le nom de liraglutide.

Concernant l'indication dans laquelle le liraglutide devrait être développé en premier, bien que Knudsen ait déclaré à plusieurs reprises, sur la base des informations dont il dispose, que les indications cibles peuvent être le diabète et l'obésité, les dirigeants de l'entreprise ne croient pas que cette molécule médicamenteuse puisse contenir de multiples mécanismes biologiques. Par conséquent, en 1997, Novo Nordisk a avancé le liraglutide dans les essais cliniques uniquement en tant que traitement candidat contre le diabète.

Les essais cliniques ont connu des rebondissements, et après plus de dix ans, il a finalement été lancé sur le marché

Le processus de développement clinique du liraglutide a été plein de rebondissements, mais après avoir décidé de reprendre le projet, Knudsen n'a jamais faibli dans sa conviction et a fait preuve de suffisamment de patience. Concernant les différents problèmes survenus lors des essais cliniques, elle a choisi de les bloquer avec des soldats et de les recouvrir de terre.

Le premier problème des essais cliniques du liraglutide est survenu lors des essais cliniques de phase 2. La dose sélectionnée pour l'étude était trop faible, ce qui a entraîné des résultats cliniques insatisfaisants et la nécessité d'un autre essai identique. À cette époque, Novo Nordisk regorgeait de commandes d’insuline et ne disposait d’aucune capacité de production disponible pour fabriquer du liraglutide destiné à la recherche clinique. Cela a retardé à plusieurs reprises la progression des essais cliniques.

Non seulement cela, mais des problèmes plus graves ont suivi : lors de tests toxicologiques sur des rats, certains rats traités au liraglutide ont développé des tumeurs thyroïdiennes. Ce résultat de test a incité Novo Nordisk à vouloir abandonner le développement continu du liraglutide, car si un médicament ne peut même pas garantir la sécurité la plus critique, sans parler des études d'efficacité ultérieures. Mais Knudsen n’a pas abandonné. Au lieu de cela, il a passé trois ans à explorer en profondeur cette question clé. Enfin, il a découvert que la proportion de cellules cancéreuses chez les rongeurs dans la thyroïde humaine est très faible, tandis que la proportion de cellules qui deviennent cancéreuses chez les rongeurs est très faible. Le laglutide n'active pas cette cellule particulière chez l'homme. Knudsen est de nouveau venu à la rescousse avec le liraglutide.

Au cours de cette période, le premier agoniste des récepteurs GLP-1 au monde a pris les devants. En 2005, l'exénatide, un analogue naturel synthétique du GLP-1 présent dans le venin de lézard, a été approuvé par la FDA américaine pour le traitement du diabète. Cependant, la restriction de deux injections quotidiennes de ce médicament rend le patient peu observant, et la demande clinique pour des agonistes des récepteurs GLP-1 à action plus longue et faciles à utiliser existe toujours. Il reste encore une chance pour le liraglutide, qui ne doit être injecté qu'une fois par jour.

En 2006, le liraglutide a fait l'objet d'un essai clinique pivot impliquant 3 800 patients dans 42 pays. Il est encourageant de constater qu'il n'y a pas eu de surprises dans cet essai et que les résultats ont été conformes aux attentes : le liraglutide peut apporter des avantages cliniques aux patients diabétiques et présente un faible risque de cancer. En 2010, la FDA a approuvé le liraglutide après avoir pesé ses avantages et ses risques possibles pour les patients diabétiques. Jusqu’à présent, le liraglutide est devenu le deuxième agoniste des récepteurs GLP-1 dont la commercialisation est approuvée dans le monde.

Un travail non-stop pour supprimer les indications « d’obésité »

En tant que scientifique ayant dirigé le développement du liraglutide, Knudsen savait que le liraglutide avait un potentiel allant au-delà du simple traitement du diabète. Le rapport d'examen de l'approbation de la FDA pour le liraglutide a également souligné qu'en plus de réduire la glycémie, le liraglutide présente également l'avantage potentiel d'aider à réduire le poids. Par conséquent, après que le liraglutide ait été approuvé pour le diabète, Knudsen a immédiatement commencé à promouvoir des essais cliniques pour évaluer le liraglutide pour la perte de poids, et a en même temps dirigé la recherche sur le mécanisme de perte de poids du liraglutide.

Auparavant, les dirigeants de Novo Nordisk étaient réticents à promouvoir l'utilisation du liraglutide dans le traitement de l'obésité pour deux raisons principales. L'une d'entre elles était que la conception publique de l'obésité à l'époque était qu'il s'agissait simplement d'une question d'esthétique et de volonté personnelle. Un problème social, pas une maladie. Puisqu’il ne s’agit pas d’une maladie, pourquoi a-t-elle besoin d’un traitement ? La deuxième raison est que des études antérieures ont montré que les cibles des médicaments amaigrissants se situent sur les circuits neuronaux du cerveau liés à la satiété et à l’appétit. Or, le GLP-1 est une hormone macromoléculaire produite dans les intestins. Selon le bon sens, le GLP-1 est une hormone macromoléculaire produite dans les intestins. Il lui est impossible de pénétrer la barrière hémato-encéphalique et d’agir ensuite sur ces circuits neuronaux.

Cependant, au fil des années, certains scientifiques ont découvert des récepteurs GLP-1 sur le nerf vague et dans de nombreuses régions différentes du cerveau, ce qui a ouvert la porte à des agonistes des récepteurs GLP-1 comme le liraglutide, qui agissent comme neuromodulateurs pour la perte de poids. L’hypothèse fournit une base physiologique. L'équipe de recherche dirigée par Knudsen a ensuite découvert lors d'expériences sur des souris que, même si le liraglutide ne traversait pas la barrière hémato-encéphalique, une petite quantité du médicament pouvait pénétrer directement dans le tronc cérébral, les noyaux septaux et l'hypothalamus et communiquer avec le cerveau via ces organes périventriculaires. interagissent pour moduler les préférences et l’apport alimentaire chez la souris et induire une perte de poids sans réduire la dépense énergétique.

Dans le processus d'exploration du mécanisme de perte de poids du liraglutide, cette thérapie s'est avérée être un outil puissant dans le traitement de l'obésité et a été approuvée par la FDA pour le traitement de l'obésité en 2014. De plus, afin de prolonger davantage la moitié Pendant la durée de vie du médicament, Novo Nordisk a amélioré le liraglutide et développé le sémaglutide qui peut garantir l'efficacité avec une seule injection par semaine. Knudsen continue de jouer un rôle de premier plan dans l'étude des effets biologiques de ce nouvel agoniste du GLP-1 à action prolongée sur le métabolisme, la santé cardiovasculaire et rénale, ainsi que sur le cerveau.

Étonnamment, l’effet du sémaglutide sur la perte de poids est encore plus étonnant. Comparé à la plupart des médicaments amaigrissants précédemment commercialisés qui ne peuvent réduire le poids corporel que de 5 à 10 %, le sémaglutide peut réduire la perte de poids de 5 à 10 % dans les essais cliniques. Les patients obèses ont perdu en moyenne 15 % de leur poids corporel et étaient en sécurité. Après avoir été approuvé pour les indications du diabète en 2017, le sémaglutide a également reçu avec succès les indications en 2021. Jusqu'à présent, le royaume de la thérapie de perte de poids de Novo Nordisk est né.

▲Formule développée moléculaire du sémaglutide (Source de l'image : Edgar181, domaine public, via Wikimedia Commons)

Perspectives

Outre le diabète et l’obésité, les agonistes des récepteurs GLP-1, tels que le liraglutide et le sémaglutide, fleurissent dans de nombreux domaines. En prenant comme exemple le sémaglutide, ses indications entrées en phase clinique 3 comprennent le diabète de type 2 associé à une maladie rénale chronique, une maladie cardiovasculaire, une stéatohépatite non alcoolique, la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies. Parmi eux, Knudsen a souligné que la maladie d'Alzheimer pourrait être l'une des applications les plus prometteuses de ce type de médicament pour cibler les maladies du cerveau.

Novo Nordisk a lancé deux grands essais de phase 3 pour évaluer si le sémaglutide peut soulager les symptômes chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer à un stade précoce depuis 2021, les résultats préliminaires des essais étant attendus en 2025. Par ailleurs, un certain nombre de petites sociétés, dont la société américaine Neuraly Inc. et la société danoise Kariya Pharmaceuticals Inc. a déclaré qu'elle évaluait ses médicaments expérimentaux GLP-1 pour la maladie de Parkinson et qu'elle envisageait l'avenir suite aux résultats de l'essai de Novo Nordisk. Élargir le champ de recherche sur la maladie d'Alzheimer.

Aujourd’hui, le succès du liraglutide et du sémaglutide suscite une nouvelle vague d’enthousiasme dans le domaine du développement des agonistes du GLP-1. La scène du passé qui était vide n’existe plus. En repensant au parcours qui a mené au lancement de ces deux thérapies, nous pouvons constater à quel point il est difficile de transformer les découvertes scientifiques en médicaments utilisables. Cela nécessite des milliers de décisions clés et une conviction ferme pour persévérer jusqu’au bout afin de finalement fabriquer un médicament. Des candidats thérapeutiques potentiels sont lancés avec succès. Dans le processus de développement de nouveaux médicaments, il existe d'innombrables adeptes comme Mme Knudsen. C’est précisément grâce à leurs efforts inlassables que des traitements candidats sont entrés en clinique et que les patients disposent de plus d’options de traitement. Rendons un grand respect à ces développeurs de nouveaux médicaments !