Die Geburt des Blockbuster-Medikaments GLP-1

In den letzten Jahren haben Glucagon-ähnliche Peptid-1 (GLP-1)-Rezeptoragonisten große Aufmerksamkeit in der Industrie erhalten. Forscher haben festgestellt, dass sie neben der Behandlung von Diabetes auch breite Anwendungsaussichten im Bereich der Gewichtsabnahme haben. Vor 30 Jahren war die Entwicklung von GLP-1-Rezeptoragonisten jedoch völlig anders. Der Engpass bei der Entwicklung langwirksamer GLP-1-Rezeptoragonisten ließ die Wissenschaftler mehrere Jahre lang ratlos zurück und seine potenziellen „Nebenwirkungen“ führten auch dazu, dass er für eine Weile in den kalten Palast verbannt wurde.

In diesem Prozess führten der Enthusiasmus und der Glaube einer Wissenschaftlerin schließlich zur Geburt langwirksamer GLP-1-Rezeptoragonisten und lösten eine neue Runde der Forschung und Entwicklung in verwandten Bereichen aus. Im heutigen Artikel analysiert das Content-Team von WuXi AppTec die Beziehung zwischen den beiden Blockbuster-GLP-1-Rezeptoragonisten von Novo Nordisk, Liraglutid, basierend auf Branchenmedien-STAT und verwandten öffentlichen Berichten. ) und Semaglutid (Semaglutid) und erfahren Sie mehr über die Geburtsgeschichten dieser beiden Medikamente.

Gezwungen, Forschungs- und Entwicklungsprojekte zu übernehmen, die seit vielen Jahren keine Fortschritte gemacht haben

Frau Lotte Bjerre Knudsen ist die derzeitige wissenschaftliche Chefberaterin von Novo Nordisk. Vor dreißig Jahren war sie noch Nachwuchsforscherin in der Forschungs- und Entwicklungsabteilung von Novo Nordisk. Damals war Novo Nordisks Hauptgeschäft die Produktion von Insulin, dessen Nebenwirkung Gewichtszunahme verursachte. Angesichts der von Jahr zu Jahr steigenden Zahl von Diabetes- und Fettleibigkeitserkrankungen wurde die Entwicklung neuer Behandlungen, die auf Stoffwechselwege abzielen, zur Priorität, um neue Behandlungspipelines zu erweitern. Dies waren wichtige strategische Ziele des Unternehmens. Daher begann Knudsens Forschungs- und Entwicklungsabteilung unter der Leitung des Unternehmens mit der Suche nach neuen Behandlungen für Typ-2-Diabetes, und GLP-1 war ihr Hauptziel.

In den 1980er Jahren entdeckten Wissenschaftler durch Experimente an Organen und Zellen von Tieren, dass GLP-1, ein hauptsächlich im Darm produziertes Hormon, die Ausschüttung großer Mengen Insulin anregen kann. Daher gilt GLP-1 als wirksames potenzielles Mittel zur Behandlung von Diabetes. Obwohl später bestätigt wurde, dass GLP-1 die Insulinausschüttung beim Menschen steigert, waren die Ergebnisse früherer Versuche am Menschen nicht optimal, da die Halbwertszeit von natürlichem GLP-1 im Blut sehr kurz ist und es in weniger als 2 Minuten abgebaut wird. Bei der Behandlung von Diabetes sind hohe Dosen erforderlich, um die Wirkung zu erzielen und aufrechtzuerhalten. Und wenn GLP-1 in höheren Dosen verabreicht wird, kann es bei Patienten Übelkeit und Erbrechen verursachen. Wenn daher klinisch verfügbare GLP-1-Therapien entwickelt werden sollen, besteht das erste zu lösende Problem darin, die Halbwertszeit von GLP-1 zu verlängern.

▲Die Rolle und der Regulierungsmechanismus von GLP-1

Seit dem Start des GLP-1-Entwicklungsprojekts im Jahr 1990 hat das Forschungsteam von Novo Nordisk jedoch viele erfolglose Versuche unternommen. Ihre Strategie konzentriert sich hauptsächlich auf drei Richtungen: die Beseitigung des Enzyms DPP-4 im menschlichen Körper, das GLP-1 abbaut, die Suche nach einer Möglichkeit, GLP-1 vor der Entdeckung und dem Abbau durch DPP-4 zu verbergen, und die Erhöhung der GLP-1-Stabilität.

Als Knudsen 1994 nach ihrer Mutterschaftspause wieder ins Berufsleben zurückkehrte, befand sie sich in einem Engpass bei der Entwicklung von GLP-1. Sie wurde gebeten, die Leitung des GLP-1-Projekts zu übernehmen. Für Knudsen, die weder einen Doktortitel besaß noch zu diesem Zeitpunkt die Arzneimittelentwicklung geleitet hatte, war dies eine ziemliche Herausforderung. Sie gab sich jedoch nicht zurück. Stattdessen entschied sie sich, gegen den Wind vorwärtszugehen.

Überprüfen Sie die Erfahrung des Scheiterns und finden Sie schließlich einen Weg, die Situation zu durchbrechen

In den ersten Monaten nach der Übernahme des GLP-1-Projekts verbrachte Knudsen viel Zeit damit, zuvor gescheiterte Strategien zu überprüfen und zu versuchen, einen Durchbruch zu erzielen.

In früheren Studien haben Forscher versucht, Albumin, das im Blut reichlich vorhanden ist, zu „fangen“, indem sie GLP-1 eine lange Fettsäurekette hinzufügten. Auf diese Weise können die GLP-1-Moleküle unter der Albuminhülle nicht entdeckt und vom Enzym DPP-4 abgebaut werden, was seine Halbwertszeit im menschlichen Körper verlängert. GLP-1 mit den hinzugefügten Fettsäureketten war jedoch „viskos“ und ließ sich nur schwer von den Chromatographiesäulen trennen, die zur Reinigung der therapeutischen Kandidaten verwendet wurden, was zum Scheitern dieser Strategie führte.

Nach sorgfältiger Überlegung kam Knudsen zu dem Schluss, dass die Strategie einfach darin bestand, dass die Eigenschaften der Wirkstoffkandidaten nicht optimal waren und es Raum für Verbesserungen gab. Also stellte sie zwei talentierte Chemiker aus anderen Abteilungen ein, um ihr dabei zu helfen, das Design der GLP-1-Kandidatenmoleküle zu verbessern. Die beiden Wissenschaftler machten das neu gestaltete Molekül nicht nur wasserlöslicher, indem sie einen Abstandshalter zwischen der Fettsäurekette und dem GLP-1-Analogon hinzufügten – damit es nicht an Trenngeräten klebt und die Reinigung erschwert, sondern auch leichter zu reinigen ist. Proteine ​​haben auch eine höhere Affinität. Dieses Molekül wurde später als Liraglutid bekannt.

Was die Frage betrifft, für welche Indikation Liraglutid zuerst entwickelt werden sollte, so hat Knudsen zwar wiederholt erklärt, dass die Zielindikationen aufgrund der ihm zur Verfügung stehenden Informationen Diabetes und Fettleibigkeit sein könnten, doch die Führungskräfte des Unternehmens glauben nicht, dass dieses Arzneimittelmolekül mehrere biologische Mechanismen enthalten kann. Daher hat Novo Nordisk Liraglutid 1997 nur als Kandidat für die Behandlung von Diabetes in die klinischen Tests gebracht.

Klinische Studien hatten viele Wendungen und nach mehr als zehn Jahren wurde es schließlich auf den Markt gebracht

Der klinische Entwicklungsprozess von Liraglutid war voller Wendungen, aber nachdem sie sich entschlossen hatte, das Projekt zu übernehmen, blieb Knudsen von ihrem Glauben überzeugt und hatte genügend Geduld. Angesichts der verschiedenen Probleme, die bei klinischen Studien auftraten, beschloss sie, diese mit Soldaten zu blockieren und mit Erde zu bedecken.

Das erste Problem bei den klinischen Studien zu Liraglutid trat während der klinischen Studien der Phase 2 auf. Die gewählte Studiendosis war zu niedrig, was zu unbefriedigenden klinischen Ergebnissen führte und eine weitere identische Studie erforderlich machte. Zu dieser Zeit war Novo Nordisk mit Insulinbestellungen überlastet und hatte keine freien Produktionskapazitäten, um Liraglutid für die klinische Forschung herzustellen. Dies führte dazu, dass sich der Fortschritt der klinischen Studien wiederholt verzögerte.

Doch damit nicht genug: Es folgten noch größere Probleme: Bei toxikologischen Tests an Ratten entwickelten einige mit Liraglutid behandelte Ratten Schilddrüsentumoren. Aufgrund dieses Testergebnisses wollte Novo Nordisk die weitere Entwicklung von Liraglutid aufgeben, denn bei einem Medikament kann nicht einmal die kritischste Sicherheit garantiert werden, ganz zu schweigen von nachfolgenden Wirksamkeitsstudien. Doch Knudsen gab nicht auf. Stattdessen verbrachte er drei Jahre damit, dieses Schlüsselproblem eingehend zu untersuchen. Schließlich stellte er fest, dass der Anteil der Krebszellen in der menschlichen Schilddrüse von Nagetieren sehr gering ist, während der Anteil der Zellen, die bei Nagetieren krebsartig werden, sehr gering ist. Laglutid aktiviert diese spezielle Zelle beim Menschen nicht. Knudsen kam mit Liraglutid erneut zur Rettung.

In dieser Zeit übernahm der weltweit erste GLP-1-Rezeptoragonist die Führung. Im Jahr 2005 wurde Exenatid, ein synthetisches natürliches GLP-1-Analogon, das in Eidechsengift vorkommt, von der US-amerikanischen FDA zur Behandlung von Diabetes zugelassen. Die Beschränkung auf zwei tägliche Injektionen dieses Medikaments führt jedoch zu einer schlechten Compliance der Patienten, und es besteht weiterhin klinischer Bedarf an länger wirkenden, einfach zu verwendenden GLP-1-Rezeptoragonisten. Es besteht immer noch eine Chance für Liraglutid, das nur einmal täglich injiziert werden muss.

Im Jahr 2006 wurde Liraglutid in eine entscheidende klinische Studie mit 3.800 Patienten in 42 Ländern aufgenommen. Es ist erfreulich, dass es in dieser Studie keine Überraschungen gab und die Ergebnisse den Erwartungen entsprachen – Liraglutid kann Patienten mit Diabetes klinische Vorteile bringen und birgt ein geringes Krebsrisiko. Im Jahr 2010 genehmigte die FDA Liraglutid, nachdem sie die möglichen Vorteile und Risiken für Patienten mit Diabetes abgewogen hatte. Bisher ist Liraglutid der zweite GLP-1-Rezeptoragonist, der weltweit zur Vermarktung zugelassen wurde.

Kontinuierliche Arbeit zur Beseitigung von Anzeichen von Fettleibigkeit

Als Wissenschaftler, der die Entwicklung von Liraglutid leitete, wusste Knudsen, dass Liraglutid Potenzial hat, das über die reine Behandlung von Diabetes hinausgeht. Der FDA-Zulassungsbericht für Liraglutid wies auch darauf hin, dass Liraglutid neben der Senkung des Blutzuckerspiegels auch den potenziellen Nutzen hat, bei der Gewichtsabnahme zu helfen. Daher begann Knudsen nach der Zulassung von Liraglutid für Diabetes sofort, klinische Studien zur Bewertung von Liraglutid als Mittel zur Gewichtsabnahme zu fördern, und leitete gleichzeitig die Forschung zum Mechanismus der Gewichtsabnahme durch Liraglutid.

Es gab zwei Hauptgründe, warum die Führungskräfte von Novo Nordisk bisher zögerten, den Einsatz von Liraglutid zur Behandlung von Fettleibigkeit zu fördern. Einer davon war, dass die Öffentlichkeit damals Fettleibigkeit als bloße Frage der Ästhetik und der persönlichen Willenskraft betrachtete. Ein soziales Problem, keine Krankheit. Da es keine Krankheit ist, warum muss es dann behandelt werden? Der zweite Grund ist, dass frühere Studien gezeigt haben, dass Medikamente zur Gewichtsabnahme auf neuronale Schaltkreise im Gehirn abzielen, die mit Sättigung und Appetit zusammenhängen. GLP-1 ist jedoch ein makromolekulares Hormon, das im Darm produziert wird. Nach allgemeinem Verständnis ist GLP-1 ein makromolekulares Hormon, das im Darm produziert wird. Es ist unmöglich, dass es die Blut-Hirn-Schranke durchdringt und dann auf diese neuronalen Schaltkreise einwirkt.

Im Laufe der Jahre entdeckten einige Wissenschaftler jedoch GLP-1-Rezeptoren am Vagusnerv und in vielen anderen Hirnregionen, was die Möglichkeit eröffnete, dass GLP-1-Rezeptoragonisten wie Liraglutid als Neuromodulatoren zur Gewichtsabnahme wirken. Diese Hypothese liefert eine physiologische Grundlage. Das von Knudsen geleitete Forschungsteam fand anschließend in Mäuseexperimenten heraus, dass Liraglutid zwar die Blut-Hirn-Schranke nicht passierte, eine kleine Menge des Medikaments jedoch direkt in den Hirnstamm, die Septumkerne und den Hypothalamus gelangen und über diese periventrikulären Organe mit dem Gehirn kommunizieren konnte, um die Nahrungsvorlieben und -aufnahme bei Mäusen zu modulieren und Gewichtsverlust herbeizuführen, ohne den Energieverbrauch zu senken.

Bei der Erforschung des Gewichtsverlustmechanismus von Liraglutid erwies sich diese Therapie als wirksames Mittel zur Behandlung von Fettleibigkeit und wurde 2014 von der FDA zur Behandlung von Fettleibigkeit zugelassen. Darüber hinaus verbesserte Novo Nordisk Liraglutid, um die Halbwertszeit des Medikaments weiter zu verlängern, und entwickelte Semaglutid, das mit nur einer Injektion pro Woche wirksam ist. Knudsen ist weiterhin führend bei der Erforschung der biologischen Auswirkungen dieses neuen langwirksamen GLP-1-Agonisten auf den Stoffwechsel, die Herz-Kreislauf- und Nierengesundheit sowie das Gehirn.

Überraschenderweise ist die Wirkung von Semaglutid auf die Gewichtsabnahme noch erstaunlicher. Im Vergleich zu den meisten zuvor auf dem Markt erhältlichen Medikamenten zur Gewichtsabnahme, die das Körpergewicht nur um 5 bis 10 % senken können, kann Semaglutid in klinischen Studien die Gewichtsabnahme um 5 bis 10 % reduzieren. Übergewichtige Patienten verloren durchschnittlich 15 % ihres Körpergewichts und waren sicher. Nach der Zulassung für Diabetes-Indikationen im Jahr 2017 erhielt Semaglutid 2021 auch erfolgreich die Indikationen. Bis jetzt ist das Königreich der Gewichtsabnahmetherapie von Novo Nordisk geboren.

▲Molekulare Strukturformel von Semaglutid (Bildquelle: Edgar181, Public domain, via Wikimedia Commons)

Ausblick

Neben Diabetes und Fettleibigkeit erfreuen sich GLP-1-Rezeptoragonisten wie Liraglutid und Semaglutid in vielen Bereichen großer Beliebtheit. Am Beispiel von Semaglutid sind die Indikationen, die in die klinische Phase 3 eingetreten sind, unter anderem Typ-2-Diabetes in Kombination mit chronischer Nierenerkrankung, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, nichtalkoholische Steatohepatitis, Alzheimer und andere Krankheiten. Knudsen wies darauf hin, dass Alzheimer eine der vielversprechendsten Anwendungen dieser Art von Medikamenten zur Bekämpfung von Gehirnerkrankungen sein könnte.

Novo Nordisk hat seit 2021 zwei große Phase-3-Studien gestartet, um zu prüfen, ob Semaglutid die Symptome bei Patienten mit früher Alzheimer-Krankheit lindern kann. Die vorläufigen Studienergebnisse werden für 2025 erwartet. Unabhängig davon gaben mehrere kleinere Unternehmen, darunter das US-amerikanische Unternehmen Neuraly Inc. und das dänische Unternehmen Kariya Pharmaceuticals Inc., an, dass sie ihre experimentellen GLP-1-Medikamente gegen Parkinson evaluieren und nach den Ergebnissen der Studie von Novo Nordisk eine zukünftige Ausweitung des Forschungsfeldes auf die Alzheimer-Krankheit in Erwägung ziehen.

Heutzutage hat der Erfolg von Liraglutid und Semaglutid eine neue Welle der Begeisterung auf dem Gebiet der Entwicklung von GLP-1-Agonisten ausgelöst. Die leere Bühne der Vergangenheit existiert nicht mehr. Wenn wir auf den Weg zurückblicken, der zur Markteinführung dieser beiden Therapien führte, können wir sehen, wie schwierig es ist, wissenschaftliche Entdeckungen in brauchbare Medikamente umzusetzen. Es erfordert Tausende von Schlüsselentscheidungen und den festen Glauben, bis zum Ende durchzuhalten, um schließlich ein Medikament herzustellen. Potenzielle therapeutische Kandidaten werden erfolgreich auf den Markt gebracht. Im Prozess der Entwicklung neuer Medikamente gibt es unzählige Anhänger wie Frau Knudsen. Gerade aufgrund ihrer unermüdlichen Bemühungen haben Behandlungskandidaten den Weg in die Klinik gefunden und Patienten haben mehr Behandlungsmöglichkeiten. Wir zollen diesen neuen Medikamentenentwicklern unseren größten Respekt!